Privado: Profesionales

Desde su creación en el año 1992, el Grupo de Cáncer y Obesidad ha desarrollado numerosos Proyectos de Investigación en los que han colaborado investigadores del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense, e investigadores pertenecientes a los Servicios de Cirugía II, Anatomía Patológica y Oncología del Hospital Clínico San Carlos de Madrid. Los principales objetivos de los trabajos llevados a cabo se han dirigido, fundamentalmente, al establecimiento del diagnóstico y del pronóstico molecular de pacientes afectados de diferentes procesos carcinogénicos. En último término, estos estudios serán de utilidad en la instauración de protocolos terapéuticos personalizados, en función de las alteraciones moleculares detectadas.

En la actualidad, los tipos tumorales que se investigan son el cáncer no microcítico de pulmón y los cánceres gastrointestinales, especialmente el cáncer colorrectal y el cáncer gástrico.

Entre los logros de los últimos años, cabe destacar los resultados relativos a la investigación de la función telomérica en cáncer no microcítico de pulmón y en cáncer colorrectal, habiéndose encontrado interesantes asociaciones con el pronóstico de los pacientes afectados por estas patologías. De acuerdo con los datos de los trabajos del Grupo, consideramos que el diferente valor que como factor pronóstico tiene el estatus telomérico en distintos tipos de cánceres humanos, podría explicarse a través del análisis de moléculas relacionadas con las vías de senescencia celulares. Así, se podría establecer una firma genética integrada por un reducido número de moléculas, que sería de utilidad en el establecimiento del pronóstico de pacientes afectados por las patologías objeto de estudio y que han sido sometidos a cirugía de intención curativa.

Los objetivos que se relacionan a continuación se pretenden alcanzar investigando tres tipos tumorales de alta incidencia en nuestra sociedad, como son: el cáncer no microcítico de pulmón (CNMP), el cáncer colorrectal (CCR) y el cáncer gástrico (CG).

• Corroborar en, al menos, 100 casos de CNMP y 100 casos de CCR la utilidad de la firma genética que relaciona senescencia y longitud telomérica y que ha sido previamente identificada por nuestro grupo de trabajo. Ampliar el estudio de dicha firma genética a una población de, al menos, 100 cánceres gástricos.
• Analizar la implicación pronóstica de los genes incluidos en la firma genética del 1er objetivo en CNMP, CCR y CG.
• Analizar los niveles de expresión de los RNAs teloméricos (TERRAS) en una subpoblación de los tipos tumorales que se consideran. Establecer correlaciones con la actividad telomerasa de las muestras y con la longitud de los telómeros.
• Estudiar mecanismos de regulación epigenética relacionados con la función telomérica, a través del análisis de hipermetilación del DNA subtelomérico.
• Investigación de moléculas implicadas en invasión tumoral, a través del análisis del Degradoma Tumoral en CNMP, CCR y CG.
• Investigar niveles de expresión de los genes MDGA1 y MDGA2, ambos caracterizados por el grupo de investigación, en los tipos tumorales objeto de estudio.
• Análisis de la implicación de la proteína MDGA2 en procesos de migración y adhesión celular.

El Grupo de investigación está integrado dentro del Instituto de Salud de la Mujer del Hospital Clínico San Carlos. Está compuesto por investigadores sénior que dan solidez al grupo y nuevos investigadores que refresca y dinamiza el carácter del grupo. Los miembros del grupo tienen experiencia en varios campos de la investigación relacionada con la Obstetricia y Ginecología, con varias publicaciones internacionales y alianzas con grupos nacionales e internacionales. Dentro de las alianzas más relevantes cuenta con la “European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), la Society of European Gynaecological Robotic Surgery (SERGS), cuyo investigador principal es miembro del council, la Asociación Española para el Estudio de la Menopausia (AEEM), cuyo investigador principal es el presiente, La Asociación Española de Patología Cervical y Colposcopia (AEPCC) cuya presidenta es miembro del grupo de investigación, la Sección de Oncología Ginecológica y Patología Mamaria de la SEGO, cuyo tesorero es el investigador principal del grupo, y la Sociedad Española de Cirugía laparoscópica y Robótica (SECLA) con miembros en la junta directiva pertenecientes al grupo de investigación. Como se aprecia, en todas estas organizaciones existe un representante que pertenece al grupo de investigación. Además, debido a la condición universitaria del ISM y del centro, el grupo está comprometido, además de la investigación, con la docencia y en la elaboración de tesis doctorales y trabajos fin de grado en Medicina.

• Formación de un grupo de investigación nacional con auspicio de la sección de Oncología Ginecológica de la SEGO
• Creación de subgrupos de investigación en tumores ginecológicos: mama, ovario, endometrio, cérvix y vulva.
• Creación de bases de datos obstétricas que incluyan todos los partos realizados en el Instituto de salud de la Mujer con fines de investigación poblacional
• Realización de estudios en diferentes aspectos de la cirugía asistida por robot da Vinci
• Creación de una estrategia para la prevención de la depresión en la gestación y el puerperio
• Estudio de la resiliencia y la calidad de vida en la mujer menopáusica
• Estudio del valor del tratamiento con laser vaginal en el síndrome genitourinario
• Búsqueda de estrategias para rehabilitación de las secuelas del tratamiento del cáncer de mama.

Desde hace más de 20 años nuestra investigación básica y traslacional se ha centrado en el estudio de la función de distintas rutas de transducción de señales en la fisiopatología hepática y en los procesos tumorales. Recientemente, hemos abierto nuevas líneas enfocadas al análisis del papel del microambiente tumoral en la regulación de estado de latencia (“dormancy”) de las células tumorales diseminadas, y la identificación de nuevos genes implicados en los procesos de metástasis mediante cribados genéticos a gran escala. Entre las rutas estudiadas destacan las MAPKs, especialmente p38 MAPKs; el factor de intercambio de nucleótidos, C3G; los receptores tirosina quinasa, en particular, Met y el receptor del EGF; así como algunos miembros de la superfamilia del TGF-beta, concretamente TGF-beta y BMP9, y sus receptores, y las vías de señalización inducidas por las plexinas, neuropilinas y semaforinas.

Como herramientas de estudio usamos distintos modelos in vivo e in vitro, que incluyen modelos de ratón knock-out condicionales (de C3G y Met,) y modelos de ratones transgénicos con sobreexpresión de C3G silvestre o C3G sin el dominio catalítico en plaquetas; y un transgénico que expresa una forma mutante del EGFR específicamente en el hígado; así como células primarias y líneas celulares procedentes de estos modelos o modificadas genéticamente in vitro mediante el uso de shRNAs  o la tecnología CRISPR/Cas9, tales como hepatocitos, y células progenitoras adultas hepáticas, y líneas celulares tumorales de distinto tipo y origen. Además, utilizamos modelos preclínicos de crecimiento de tumores y estudio de metástasis en ratones inmunodeprimidos y en la membrana corialantoidea de embriones de pollo.

El grupo también cuenta con una amplia experiencia en la caracterización de los mecanismos moleculares que median las acciones de las señales estudiadas, y la intercomunicación entre diferentes rutas de señalización. En definitiva, el objetivo último de nuestra investigación es contribuir al conocimiento de la red de señales que controlan la fisiopatología hepática, el crecimiento tumoral, el estado de “dormancy” y las metástasis, incluyendo la contribución de las plaquetas y todo el microentorno tumoral, esperando que este conocimiento pueda ser aplicado en la búsqueda de herramientas terapéuticas frente a distintas patologías.

• Caracterización de la función de C3G en cáncer y fisiopatología hepática.
• Papel de la proteína C3G plaquetaria en el daño hepático crónico y carcinoma hepatocelular. Estudio del papel de las rutas HGF/Met, EGFR y TGF-b en el daño hepático crónico y carcinoma hepatocelular.
• Papel del Microambiente en la regulación de los mecanismos moleculares de “dormancy”: Implicaciones en metástasis.
• Identificación de nuevos genes relevantes en las metástasis en cáncer de próstata mediante el uso de cribados genómicos CRISPR para ser utilizados como biomarcadores y/o dianas terapéuticas.

Desde el año 2001 nuestro grupo de a Facultad de Biología de la Universidad Complutense de Madrid ha venido desarrollando una línea de investigación centrada en el estudio de los mecanismos moleculares que subyacen a la acción antitumoral de los cannabinoides. Esa línea ha dado lugar a otras líneas de investigación todas ellas relacionadas con la Oncología traslacional

Mecanismo de acción antitumoral de los cannabinoides

Uno de los objetivos de nuestra investigación es tratar de diseccionar los mecanismos moleculares responsables de la acción antitumoral de los cannabinoides. Dicho objetivo está encaminado, no sólo a optimizar la acción de estos compuestos, sino también a identificar nuevas dianas moleculares que permitan el diseño de estrategias farmacológicas encaminadas a reducir el crecimiento tumoral.

Optimización de la acción antitumoral de los cannabinoides

Una de las principales razones de la elevada mortalidad de muchos tumores (y en particular del glioblastoma multiforme) es su elevada resistencia a los tratamientos convencionales. Por ello, resulta especialmente importante tratar de establecer nuevas terapias selectivas que apliquen la combinación más eficaz de agentes antitumorales a cada paciente y tipo de tumor. Algunos de los proyectos en marcha en nuestro grupo están analizando los factores de resistencia a la acción de los cannabinoides así como desarrollando posibles terapias combinadas que mejoren le eficacia de estos fármacos.

Papel dual de la autofagia en cáncer

Una de las posibles nuevas dianas de acción de fármacos antitumorales que hemos identificado en nuestras investigaciones es la estimulación de la autofagia. La autofagia es un complejo proceso celular que permite la autodigestión de determinados componentes citoplasmáticos y que puede tener tanto un carácter cito-protector como promover la muerte celular. Uno de los proyectos en marcha en el laboratorio pretende determinar los mecanismos reguladores diferenciales que conducen a la estimulación de la muerte mediada por autofagia de las células tumorales. Igualmente estudiamos la implicación de la autofagia en cáncer con especial atención al papel desempeñado por la proteína AMBRA1

Papel de las proteínas Tribbles en cáncer.

Otro de los objetivos de nuestra investigación se ha enfocado al estudio del papel de las pseudoquinasas Triibles y en concreto de uno de los miembros de esta familia; TRIB3. Esta proteína ve aumentados sus niveles tras el tratamiento de células tumorales con cannabinoides lo que conduce a la inhibición del eje AKT/mTORC1 y contribuye a la inducción de la Autofagia. Otra de las líneas de trabajo actualmente en marcha en nuestro grupo se orienta al estudio del papel supresor tumoral de TRIB3 en distintos modelos de cáncer.

• Desarrollo de ensayos clínicos para evaluar la eficacia terapéutica de los cannabinoides, así como de los inhibidores de ALK en combinación con TMZ y Radioterapia en Glioblastoma.
• Identificar y desarrollar (en modelos preclínicos) nuevas aproximaciones terapéuticas para el tratamiento de tumores cerebrales y otros tipos de tumores basadas en (i) la utilización de fármacos que actúen de manera selectiva sobre dianas moleculares que están implicadas en la resistencia a la acción de los cannabinoides y otros fármacos antitumorales (ii) la estimulación de la muerte mediada por autofagia.
• Identificar las bases moleculares de la acción diferencial de los cannabinoides en células transformadas y no transformadas.
• Analizar el papel de la autofagia en el desarrollo y progresión tumoral e identificar nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas relacionadas con este proceso celular que puedan ser de utilidad en cáncer.
• Identificar el papel de las proteínas Tribbles en el desarrollo y progresión tumoral y analizar su papel como biomarcadores y posibles dianas terapéuticas en cáncer.