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Debido a su naturaleza, la mayor parte de nuestra investigación solo es factible en el contexto de grandes consorcios de investigación. En este sentido, es importante señalar que soy miembro de los consorcios internacionales más relevantes en el campo, incluidos BCAC, CIMBA, ENIGMA (miembro del comité rector desde 2008), así como miembro de los paneles ClinGen de expertos en curación de variantes ENIGMA BRCA1 and BRCA2 Variant Curation Expert Panel (genes BRCA1 y BRCA2) y Hereditary Breast, Ovarian and Pancreatic Cancer Variant Curation Expert Panel (genes ATM, BARD1, BRIP1, CHEK2, RAD51C, RAD51D y PALB2).

En los últimos años, hemos estado involucrado en grandes estudios internacionales que han permitido establecer una asociación definitiva con el riesgo de cáncer de mama para variantes germinales de pérdida de función (truncantes) en los genes ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHEK2, RAD51C, RAD51D y PALB2 (PMID: 33471991; 32107557), estimaciones de riesgo para variantes de cambio de aminoácido (PMID: 35585550; PMID: 34906479) y riesgo de otros cánceres en portadores de variante patogénica en BRCA1 y BRCA2 (PMID: 35077220). Estos estudios han demostrado que las variantes truncantes en ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C y RAD51D están asociadas con un riesgo intermedio de cáncer de mama, y que las variantes truncantes en BRCA1 y BRCA2, además del riesgo de desarrollar cáncer de mama y ovario, están asociadas con un riesgo bajo-intermedio de desarrollar cáncer de vesícula biliar, páncreas, estómago y próstata (solo BRCA2).

En 2010, desarrollamos para BRCA1 un modelo de rescate que, por primera vez, destacaba la relevancia del splicing alternativo basal en la clasificación de variantes y la evaluación de riesgos (PMID: 19892845). Posteriormente, en 2016, lideramos un gran estudio del consorcio ENIGMA que demostró el modelo (PMID: 27008870) y, más recientemente (2020), el modelo se pudo expandir a BRCA2 (PMID: 32398771).

El modelo de rescate nos llevó a realizar estudios exhaustivos sobre el splicing alternativo basal en genes de susceptibilidad al cáncer de mama/ovario, incluyendo BRCA1 y BRCA2 (PMID: 24569164; 27060066), RAD51C y RAD51D (PMID: 30623411), BARD1 (PMID: 31803232) y PALB2 (PMID:30890586). Colectivamente, estos estudios han identificado una contribución masiva del splicing alternativo basal a la expresión de BRCA1, PALB2 y RAD51D, una contribución significativa a la expresión de BRCA2 y CHEK2, y una baja contribución a la expresión de RAD51C y BARD1.

Más recientemente, he caracterizado el splicing alternativo aberrante inducido por variantes en diversos genes de susceptibilidad al cáncer de mama y ovario, incluyendo los estudios más completos realizados hasta la fecha sobre ATM (PMID: 35716007), RAD51C (PMID:33333735), RAD51D (PMID: 34200360), CHEK2 (PMID: 37725924; 38332730), PALB2 (PMID:34846068; PMID: 36139699) y TP53 (PMID: 39780207). Estos estudios proporcionan una caracterización detallada del splicing aberrante causado por ≥300 variantes genéticas, mapean elementos reguladores de splicing y desarrollan estrategias para transformar las alteraciones de splicing en evidencias ACMG/AMP de la fuerza adecuada.

Paralelamente, he hecho importantes contribuciones a la incorporación de estos hallazgos en el marco de clasificación ACMG/AMP, incluida la calibración clínica del nivel máximo tolerado de splicing aberrante utilizando el skipping del exón 3 de BRCA2 como modelo (PMID: 29460995; 35979650), las recomendaciones ClinGen para el análisis e interpretación de variantes de splicing (PMID: 37352859), y la elaboración de las guías ClenGen específicas para los genes BRCA1 (PMID: 39142283), BRCA2 (PMID: 39142283), ATM (PMID: 39317201) y PALB2. Todas estas especificaciones tienen la aprobación de la FDA.