Título: Descubriendo el papel de TDP43 en la modificación de las alteraciones cognitivas indudidas por cambios de factores de riesgo metabólicos a través de la dieta.
Código identificativo: PID2023-147947OB-I00
Investigadora Principal: Silvia Corrochano Sánchez
Duración: 3 años (2024-2027)
Resumen: Las enfermedades neurodegenerativas son enfermedades muy complejas devastadoras y sin cura, con un altísimo impacto social y económico que solo se espera que se triplique en los próximos treinta años. Se sabe que hay factores de vida que aumentan el riesgo de padecerlas, como es la avanzada edad y factores metabólicos asociados al estilo de vida. Siendo así, en una sociedad que envejece más y con otros problemas como obesidad, sedentarismo, dietas pobres, la tendencia poblacional es un mayor incremento de estas enfermedades, que es urgente frenar o paliar. Si podemos interferir con algunos de los factores de riesgo y conocemos como afectan podemos encontrar opciones de intervenir y actuar contra ellos. Muchas de las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por un acumulo patológico de proteínas relacionadas con la propia enfermedad, como es el caso de enfermedades con acumulo de la proteína TDP43, como son la esclerosis lateral amiotrofia y la mitad de las formas de demencia fronto-temporal entre otras. De igual forma, si conseguimos regular los cambios de la proteína TDP43 se podría evitar o paliar algunas de las enfermedades asociadas con sus
alteraciones. En nuestro anterior proyecto hemos podido demostrar que, cambiando el metabolismo sistémico a través de administración de dietas diferentes desde edades tempranas, se puede modificar tanto la aparición como la progresión de las alteraciones cognitivas y, solo parcialmente, motoras, incluso en ratones que llevan una mutación desde el nacimiento que produce alteraciones estructurales del
cerebro. Estos cambios parecen estar directamente asociados a la expresión y localización de la proteína TDP43 (tanto la mutante como la forma normal) en distintas zonas del cerebro. El objetivo de este proyecto es continuar descifrando de qué manera las distintas dietas alteran la biología de TDP43, y si eso se mantiene en la edad avanzada (simulando una posible proteinopatía asociada a la edad) y si
también funcionaria si lo aplicamos en edad avanzada directamente y no desde siempre. También buscaremos como las modificaciones de TDP43 impactan en estas alteraciones cognitivas, buscando en concreto la relación de la localización de TDP43 con problemas en la traducción local de RNA en las sinapsis. Utilizaremos múltiples análisis a diferentes niveles (epigenética, transcriptómica, proteómica,
regulación por splicing) para poder integrar las complejas interacciones metabólicas y asociadas a la edad en modelos de ratón con mutación en TDP43 fisiológica (TDP43-M323K), combinando con estudios de imagen PET y funcionales en células. Finalmente se estudiará la posible translación de estos cambios de TDP43 en controles sanos de distintas edades y pacientes con TDP43 proteinopatía (ELA y DFT), para una mayor aplicación clínica y diagnóstica. Este proyecto permite poner las bases de una posible intervención para disminuir el riesgo de alteraciones cognitivas, y supone un importante avance en el conocimiento que ayuda a entender los mecanismos que relacionan el metabolismo exterior con alteraciones del
sistema nervioso y las asociaciones con la edad.
Este proyecto están financiado por la Agencia Estatal de Investigación, Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, y cofinanciado por la Unión Europea a través del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER)
